原发性核心神经系统鼓胀大B细胞淋巴瘤（PCNSL）的会诊具有挑战性且常存在会诊延迟。MRI成像、脑脊液细胞学及流式细胞术的敏锐性较低，致使脑活检也可能存在误导。本文论述了三例临床发达和影像学发达互异的PCNSL病例，其会诊通过新式脑脊液生物象征物领导，并随后经脑活检或尸检阐述。病例1是又名 79 岁男性，发达为严重的神经见解功能龙套和静止性共济失调，症状在 5 个月内逐渐加剧。脑MRI知道结节性室管膜炎。洞开式脑活检后果不解确。病例2是又名 60 岁女性，算作渐进性嗅觉相配云开体育，病程 1 年。脑及脊髓MRI知道胼胝体、辐射冠和皮质脊髓束不合称T2高信号。病例3是又名 72 岁男性，近期确诊右眼原发性玻璃体视网膜淋巴瘤。症状出现 4 个月后的随访脑MRI知道额矢状区T2高信号病变，伴钆剂强化及病灶周围水肿。通盘病例的脑脊液流式细胞术及细胞学后果均为阴性。通过脑脊液突变检测（取舍数字PCR或下一代测序期间）均在三东说念主中检测到MYD88 L265P热门突变。病例1和病例2的B细胞克隆性商榷知道免疫球卵白轻链λ（IGL）和κ（IGK）基因的单克隆性重排。三例脑脊液CXCL13和IL-10水平均升高，其中两例IL-10/IL-6比值升高。病例1经尸检、病例2和3经脑活检最终确诊为PCNSL。空洞五项脑脊液生物象征物（IL-10、IL-10/IL-6比值、CXCL13、MYD88突变及免疫球卵白基因单克隆性重排）可强领导PCNSL。在PCNSL会诊中，立异性脑脊液生物象征物与传统脑脊液分析和脑活检具有互补性，且敏锐性更高，有望完了早期会诊和调节。

背 景

原发性核心神经系统鼓胀大B细胞淋巴瘤（Primary diffuse large B-cell lymphoma of central nervous system，PCNSL），又称免疫豁免区原发性大B细胞淋巴瘤，是一种高度侵袭性的鼓胀大B细胞淋巴瘤，局限于核心神经系统（CNS），无系统性淋巴瘤凭证，约占通盘CNS肿瘤的 3-4%。PCNSL的会诊需高度警惕，因其临床和影像学发达可能不典型。明确会诊频繁依赖于立体定向或洞开式脑活检的组织病理学分析（金标准）。当脑活检不行行或未提供灵验信息时，会诊将极具挑战性。以下蜿蜒按序或可协助会诊：脑脊液（CSF）细胞学是会诊PCNSL脑膜播散的金标准，但其敏锐性可能不及 16%；CSF流式细胞术可提高血液系统恶性肿瘤CNS定位的会诊准确性，但其对PCNSL的检测敏锐性仅为 3-23%。为提高CSF细胞学和流式细胞术的敏锐性，建议汇集大体积CSF样本并进行屡次腰椎穿刺。本文论述了三例临床发达和影像学特征互异的PCNSL病例，其会诊通过新式CSF生物象征物领导，并随后经脑活检或尸检阐述。

病例1

患者男，79 岁，发达为活动相配、步态龙套及食欲减退伴体重减弱（10 公斤），病程约 5 个月。查验知道存在多模态定向龙套、严重顺行性及逆行性渐忘症、引申功能龙套以及非偏侧性防范力颓势。神经系统查体发现静止性共济失调伴后退倾向，余无相配。症状出现 5 个月后的脑部MRI知道脑室周围（旁边侧脑室、第三脑室收用四脑室）T2-FLAIR（液体衰减回转复原序列）高信号，伴部分结节性钆剂强化（图1A-D）。脑脊液分析知道淋巴细胞增加（194 个细胞/mm³，淋巴细胞占比 98%）、脑脊液卵白显贵升高（3.881 g/L），葡萄糖及乳酸水公宽泛，且无鞘内IgG合成。

▲图1 三例患者的脑MRI影像

经合理排查，感染性病因被摒除。全面的免疫学查验后果均宽泛，未领导系统性疾病的凭证，尤其摒除肉芽肿性血管炎、结节病及IgG4关系疾病。唾液腺活检知道淋巴浆细胞浸润，未见肉芽肿或干燥空洞征凭证。全身CT扫描及¹⁸F-FDG PET查验均宽泛，三次脑脊液细胞学及四次脑脊液流式细胞术分析未见相配。裂隙灯眼科查验宽泛。在未事前使用糖皮质激素调节的情况下，对左侧额角旁结节进行洞开式脑活检，后果无明确会诊价值，仅知道反应性星形胶质细胞增生及轻度淋巴组织细胞浸润。此时主要怀疑为核心神经系统肿瘤性疾病（尤其是淋巴瘤）或炎性肉芽肿性疾病。因患者神经功能抓续恶化，陶冶性赐与静脉甲泼尼龙 1 克/日调节。经忐忑改善后，患者神经功能再次恶化，出现局灶性癫痫抓续现象（需三种抗癫痫药物纠合调节）及重症肺炎。筹商二次脑活检，但因病灶位置深，风险评估后未予实施。对四份羼杂脑脊液样本索要DNA进行靶向下一代测序，除其他突变外，检测到MYD88 L265P热门突变（变异品貌 6%）。B细胞克隆性商榷知道免疫球卵白轻链λ（IGL）基因单克隆性重排。脑脊液细胞因子/趋化因子谱分析知道：CXCL-13水平为 10,826 pg/ml，IL-10水平为 34 pg/ml，IL-10/IL-6比值为0.48（表1）。空洞上述后果，高度领导B细胞淋巴瘤。缺憾的是，患者在调节开动前因肺部脓毒症牺牲。

▲表1 三例患者CSF生物象征物会诊后果

核心神经系统组织尸检分析知道，该大B细胞淋巴瘤局限于CNS，呈CD5阳性、λ轻链适度性抒发、非生发中心样表型，BCL2阳性、MYC阴性，增殖活性强（Ki-67指数 80%），EBER原位杂交检测EBV阴性（图2）。尸检组织未进行MYD88突变检测。

▲图2 病例1的脑部尸检后果

病例2

患者女，60 岁，发达为安靖进展的上行性嗅觉相配，累及双足、双手及躯干，伴排尿相配、轻度均衡龙套及构音龙套，病程约 1 年。初度症状出现 8 个月后的脑及脊髓MRI未见相配。神经系统查体知道轻度构音龙套、双下肢触觉减退（嗅觉平面位于T6水平）、算作反射亢进伴双侧Hoffmann征阳性及足趾屈曲反应，并存在嗅觉性共济失调。初步怀疑颈椎或胸椎病变。症状出现 1 年后的脑及脊髓MRI知道：胼胝体压部不合称T2-FLAIR高信号病灶，蔓延至辐射冠、右侧顶枕叶皮质下区域及双侧皮质脊髓束（从延髓锥体蔓延至颈胸段脊髓侧索）（图1E-H）。病灶无钆剂强化。胼胝体病灶的磁共振波谱（MRS）未见相配。脑脊液分析知道细胞数宽泛（2 个细胞/mm³）、卵白轻度升高（386 mg/L），葡萄糖及乳酸宽泛，无鞘内IgG合成。基于MRI发达，领先筹商白质养分不良可能，但普通代谢及遗传学查验均为阴性。然而，脑部病灶的不合称性、脊髓受累范围及病灶快速进展（3 个月内）均不支撑代谢性疾病。全面免疫学查验宽泛，无系统性疾病的凭证。全身CT扫描宽泛，¹⁸F-FDG PET仅知道脊髓病灶高代谢。脑脊液细胞学及流式细胞术后果宽泛。裂隙灯眼科查验未见相配。对脑脊液进行靶向下一代测序（NGS）检测到MYD88 L265P突变（变异品貌 1.94%）。B细胞克隆性检测知道免疫球卵白轻链κ（IGK）基因单克隆性重排。脑脊液CXCL-13为 3053 pg/ml，IL-10为 52 pg/ml，IL-10/IL-6比值为 7.5（表1）。空洞上述后果，高度领导B细胞淋巴瘤。对右侧顶枕叶病灶进行洞开式脑活检，阐述为大B细胞淋巴瘤，呈CD5阳性、κ轻链适度性抒发、非生发中心样表型，BCL2阳性、MYC阴性，增殖活性高（Ki-67指数 60%），EBER原位杂交检测EBV阴性。组织靶向NGS检测到MYD88 L265P突变（变异品貌 36%）。患者接收MATRix决策化疗（大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷、塞替派纠合利妥昔单抗），后续行卡莫司汀-塞替派强化化疗及自体干细胞移植。初期临床及影像学反应精良。但移植后 4 个月出现局限于CNS的影像学复发。2024 年 4 月开动二线CAR-T细胞疗法。

病例3

患者男，72 岁，近期确诊右眼原发性玻璃体视网膜淋巴瘤，接收眼内地塞米松及甲氨蝶呤调节。会诊通过玻璃体液细胞病理学阐述为CD20阳性大B细胞淋巴瘤。确诊时初度脑MRI论述宽泛，且通过焦磷酸测序已在眼内样本中检出MYD88 L265P突变。确诊 4 个月后的随访MRI知道额矢状区T2高信号病灶，伴显贵钆剂强化及周围水肿（图1I-J）。此时患者无神经系统症状，查体宽泛。脑脊液分析知道细胞数宽泛（0 个细胞/mm³）、卵白轻度升高（475 mg/L），葡萄糖及乳酸水公宽泛。脑脊液细胞学及流式细胞术后果无相配。脑脊液微滴式数字PCR（ddPCR）检测到MYD88 L265P突变（变异品貌 0.56%）。脑脊液CXCL-13为 239 pg/ml，IL-10为 68 pg/ml，IL-10/IL-6比值达 16.2（表1）。对右侧额叶病灶行洞开式脑活检及手术切除，阐述为局限于CNS的大B细胞淋巴瘤，呈CD5阴性、IgM κ轻链适度性抒发、非生发中心样表型，BCL2阳性、MYC阳性，增殖活性极强（Ki-67指数 >90%），EBER原位杂交检测EBV阴性。组织靶向NGS检测到MYD88 L265P突变（变异品貌 55%）。患者接收PRIMAIN决策化疗（大剂量甲氨蝶呤、丙卡巴肼纠合利妥昔单抗），后续行丙卡巴肼保管调节。6 个月后出现临床及影像学复发，需接收二线TEDDi-R决策化疗（伊布替尼、利妥昔单抗、替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星及地塞米松）。2 个月后再次复发，启用三线CAR-T细胞疗法纠合立体定向放疗。缺憾的是，患者因突发阻碍性脑积水赶紧进展为严重相识龙套，最终于临终矜恤机构牺牲。

讨 论

上述病例突显了原发性核心神经系统淋巴瘤（PCNSL）的会诊窘境。其临床发达高度异质：病例1以结节性室管膜炎为特征，模拟CNS神经炎性疾病；病例2以慢性脊髓病为临床表型，MRI病灶肖似脑白质养分不良；病例3则发达为伴水肿及强化的寂然性脑结节。通盘病例的脑脊液细胞学及流式细胞术后果均为阴性。然而，脑脊液IL-10及CXCL13水平均朝上已发表的临界值（参考Rubenstein等东说念主及Maeyama等东说念主的商榷），热烈领导PCNSL。病例1的IL-10/IL-6比值为阴性，而病例2和3为阳性。此外，通盘病例均检出MYD88 L265P热门突变：病例1发现免疫球卵白轻链λ（IGL）基因单克隆性重排，病例2为κ（IGK）基因单克隆性重排，病例3未行B细胞克隆性分析。病例2和3经脑活检确诊，但病例1最终通过尸检明确会诊。

脑脊液细胞因子/趋化因子

脑脊液（CSF）细胞因子及趋化因子是PCNSL潜在的生物象征物，但其灵验性仍需进一步考据。现在以为，CXCL-13、IL-10及IL-10/IL-6比值与PCNSL关系性最强。

CXCL-13是一种B淋巴细胞趋化因子，通过与CXCR5受体联接，可能参与淋巴瘤发生。近期四项商榷标明，CSF CXCL-13水平升高对CNS淋巴瘤会诊的敏锐性为 70-91%，特异性为87-93%，其临界值介于 80-90 pg/ml。Li等东说念主近期发表的综述提倡，CSF CXCL-13或可作为PCNSL预后评估及疾病监测的潜在象征物。但需防范，CXCL-13在神经疏螺旋体病或CNS炎性疾病等其他神经系统疾病中亦可升高，特异性有限。

IL-10是商榷最深化的CSF细胞因子象征物之一，由2型扶持T细胞、单核细胞、巨噬细胞及B淋巴细胞产生，其免疫羁系及促滋长功能可能促进淋巴瘤酿成。Nguyen-Them等综述的至少 9 项商榷阐述，IL-10升高与CNS淋巴瘤关系，敏锐性为 59-96%，特异性为 83-100%。现在尚无公认的临界值，报说念范围在 2.7-16.15 pg/ml之间。两项最新商榷标明，CXCL-13与IL-10纠合检测可将会诊敏锐性普及至 97%，特异性达 97-99%。此外，CSF IL-10水平可能反应肿瘤负荷，或可作为会诊时的预后象征物及调节后评估宗旨。另有 3 项商榷发现，CSF IL-10/IL-6比值升高与PCNSL关系，当比值 >0.72-1.6 时，敏锐性为 66-95.5%，特异性为 91-100%。

B细胞克隆性检测和MYD88突变

基于PCR的免疫球卵白重链及轻链基因重排分析（B细胞克隆性检测）可识别CSF中单克隆性B细胞群，其敏锐性因商榷而异。敏锐性较低的部分原因可能与CSF中轮回肿瘤细胞缺失或数目爱戴联系。

MYD88突变，尤其是L265P热门突变，约见于半数PCNSL病例，虽非都备特异，但高度领导会诊。该突变可通过多种PCR或测序期间（包括微滴式数字PCR[ddPCR]及靶向NGS panel）检测。相较于及时定量PCR等传统PCR期间及NGS，ddPCR因仅需微量DNA即具有很高的敏锐性，已被阐述是CSF样本中MYD88 L265P检测的理思期间。商榷知道，CSF中MYD88 L265P突变在PCNSL中的检出率为 63.5-92%，特异性接近 100%。需防范，多发性硬化等其他神经系统疾病中偶见该突变的报说念。若纠合升高的CSF IL-10水平，敏锐性可普及至 94%，特异性达 98%。同期检测CSF细胞及游离DNA中的MYD88 L265P突变与B细胞克隆性重排，可进一步提高PCNSL的会诊着力。

综上，空洞五项CSF生物象征物（IL-10、IL-10/IL-6比值、CXCL13、MYD88突变及免疫球卵白基因单克隆性重排）可强力领导PCNSL。上述病例标明，立异性CSF生物象征物分析相较于传统CSF检测（细胞学及流式细胞术）和脑活检，具有高敏锐性及互补性。尤其在临床发达或影像学不典型的患者中，多象征物联用可显贵普及会诊性能。改日需进一步竖立多象征物会诊算法（如Maeyama等东说念主提倡的模子）以优化CNS淋巴瘤的会诊过程。

CSF生物象征物分析的上风在于其微创、快速，尤其适用于以下场景：脑践诺无明确病灶、脑活检风险过高（如老年/朽迈患者或深部病灶）以及脑活检取样特殊（尤其糖皮质激素预处理后）。近期商榷阐述，针对CSF的靶向基因分型（尤其是MYD88突变检测）可加快CNS淋巴瘤会诊并率领早期调节。基于甲基化分析的CSF液态活检还可精确辞别脑肿瘤三大类型（CNS淋巴瘤、胶质母细胞瘤及脑颐养瘤）。RANO（神经肿瘤疗效评估）职责组近期综述了液体活检在CNS淋巴瘤中的临床诓骗。但需指出，组织病理学可提供淋巴瘤细胞发祥亚型（生发中心型 vs 活化B细胞型）、基因重排（MYC、BCL2、BCL6）及分子分型等重要信息，这些现在无法通过非侵入性技能赢得。此类信息对预后评估至关热切，改日或可鼓舞靶向调节战略的发展。

结 论

PCNSL的会诊复杂且频繁依赖于脑活检的组织病理学评估。当脑活检不行行或后果不解确时，脑脊液（CSF）分析成为热切的会诊用具。尽管通过CSF细胞学及流式细胞术检测肿瘤细胞是一种替代会诊按序，但其敏锐性极低。现在新兴的CSF生物象征物（如IL-10、CXCL13浓度、IL-10/IL-6比值、B细胞克隆性分析及MYD88突变检测）为会诊提供了新场合，但这些象征物仍需在更大畛域的临床商榷中考据，并需进一步标准化其诓骗过程，以优化PCNSL的会诊与调节处分。

我司可提供IG基因重排检测，扶持辩认增生淋巴细胞的良恶性、扶持辩认肿瘤B谱系、扶持辩认淋巴细胞的克隆性关系，助力临床精确诊疗。此外，我司淋巴瘤211基因突变检测秘密了文中说起的MYD88基因突变，为患者提供会诊及辩认会诊、预后分层、用药率领等。

参考文件：

Loser, V.云开体育, Segot, A., de Leval, L. et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system identified with CSF biomarkers. BMC Neurol 24, 250 (2024). https://doi.org/10.1186/s12883-024-03761-6.